Žlučové kyseliny byly a stále ještě jsou vnímány pouze jako látky užitečné pro trávení tuků v zažívacím traktu, někteří pak znají i jejich vlastnosti solubilizovat cholesterol ve žluči a bránit tak vzniku cholesterolových žlučových kamenů. Přitom data z posledních 10 let ukazují, že žlučové kyseliny mají řadu metabolických účinků, ovlivňují intermediární metabolismus, zasahují do patogeneze nemocí, jako jsou ateroskleróza, obezita nebo diabetes. Po stránce mechanismu účinku se chovají jako skutečné hormony – jsou tvořeny ve zdrojovém orgánu (játrech), a po transportu systémovou cirkulací působí na cílové tkáně prostřednictvím vazby na specifické receptory, čímž spouštějí kaskádu signalizačních procesů vedoucích k metabolickému účinku.
Prvními z receptorů, u kterých bylo zjištěno, že žlučové kyseliny jsou jejich ligandem, byly nukleární farnesoid X receptor (FXR) v tenkém střevě a v játrech, a TGR5 receptor na cytoplasmatické membráně buněk řady tkání.Žlučové kyseliny jsou tvořeny v játrech z cholesterolu, a žlučí se dostávají do tenkého střeva, kde spolupůsobí svými detergentními účinky na trávení tuků. Jelikož se jedná o poměrně cenné molekuly, lidské tělo si je chrání velmi účinnou entrohepatální cirkulací probíhající v ileu. Po svém vstřebání ileocyty, žlučové kyseliny aktivují zmíněný FXR receptor, což vede k produkci fibroblastového růstového faktoru 19 (FGF19). Dlouhou dobu se mínilo, že FGF19 slouží jen jako represor de novo syntézy žlučových kyselin v játrech, dnes však víme, že tento faktor má funkce podobné inzulinu. Dalším cílem žlučových kyselin je také již zmíněný TGR5 receptor lokalizovaný na cytoplazmatické membráně eneteroendokrinních buněk tenkého střeva, jehož stimulací dochází působením žlučových kyselin k produkci glukagon-like peptidu 1 (GLP-1), čímž opět významně zasahují do metabolismu glukózy. Tento receptor se navíc nachází i v buňkách štítné žlázy a hnědé tukové tkáně, kde žlučové kyseliny (které se v nízkých koncentracích vyskytují i v systémové cirkulaci) vykazují nepochybné metabolické účinky.
Žlučové kyseliny navíc mají agonistické účinky na řadu jiných buněčných receptorů, jako jsou receptor pro vitamin D receptor (VDR), konstitutivní androstanový receptor (CAR), pregnanový X receptor (PXR), muskarinové receptory, sfingosin 1-fosfátový receptor 2 (S1PR2), a dokonce i receptor PPARa (peroxisome proliferator-activated receptor-a) a glukokortikoidní receptor (GR). Je jistě významné zdůraznit, že všechny tyto receptory, více či méně, zasahují do energetického metabolismu a patogeneze mnohých civilizačních chorob.
Žlučové kyseliny jako marker metabolických onemocnění?
Na základě výše uvedených faktů není asi překvapením, že existují poměrně významné korelace mezi koncentracemi žlučových kyselin v krevním séru a výskytem těchto chorob. Ačkoli ne všechny výsledky publikovaných studií jsou konzistentní, ukazuje se, že žlučové kyseliny jsou pozitivně asociovány s inzulinovou rezistencí u diabetiků, stejně tak jako s koncentracemi glykovaného hemoglobinu. Podobná asociace existuje i s výskytem arteriální hypertenze a obezitou, koncentrace žlučových kyselin se významně mění u obézních pacientů i po bariatrických výkonech. Žlučové kyseliny se nepochybně podílejí i na patogenezi nealkoholové statohepatitidy (NASH). Pozoruhodné jsou i výsledky několika studií na pacientech s refraktorním hyperthyroidismem, v kterých byl pozorován významný terapeutický efekt sekvestrantů žlučových kyselin.
Z těchto všech důvodů jsou žlučové kyseliny a jejich analoga předmětem intenzívního výzkumu s cílem využít jejich endokrinních účinku v terapii obezity, cukrovky a kardiovaskulárních chorob.
Žlučové kyseliny jako terapeutika pro metabolická onemocnění
Žlučové kyseliny, jejich analoga a deriváty, či látky ovlivňující jejich metabolismus mají v tomto ohledu skutečně velký potenciál. Toto tvrzení je podepřeno řadou experimentálních a dnes již i klinických důkazů.
Kupříkladu léčba kyselinou cholovou, jednou z primárních žlučových kyselin člověka, vede přes zvýšený metabolismus hnědé tukové tkáně ke zvýšení energetického výdeje. Stejný účinek byl popsán i pro kyselinu chenodeoxycholovou, další z primárních žlučových kyselin člověka. Podobně kyselina ursodeoxycholová, nepostradatelná v léčbě většiny cholestatických onemocnění, zvyšuje inzulinovou senzitivitu a snižuje stupeň jaterní steatózy. Poněkud překvapivě (mechanismy jsou v tomto případě odlišné) i léčba sekvestranty žlučových kyselin vyvazujících tyto látky v lumen zažívacího traktu má významné metabolické účinky. Sekvestranty žlučových kyselin zvyšují inzulinovou senzitivitu a stimulují produkci GLP-1. O tom, že se jedná o skutečně významné terapeutické vlastnosti, svědčí fakt, že colesevelam (sekvestrant žlučových kyselin nové generace) byl schválen americkou FDA k léčbě diabetu mellitu 2. typu. Tento lék je inzerován jako jediný lék, který současně snižuje sérové koncentrace LDL cholesterolu i glykémii.
Za zmínku jistě stojí i další pozoruhodný fakt. Uvádí se, že za terapeutickým účinkem metforminu, tedy alespoň z části, stojí jeho efekt na metabolismus žlučových kyselin, neboť snižuje jejich střevní reabsorpci.
Ze všech těchto důvodů se v současnosti vyvíjejí syntetická analoga žlučových kyselin, která mají zesílený účinek na konkrétní receptory žlučových kyselin. Typickým příkladem je kyselina obeticholová (6a-etyl chenodeoxycholová kyselina, agonista FXR receptoru) schválená v květnu letošního roku v USA pro terapii rezistentní primární biliární cholangoitidy. Kromě účinků na toto jaterní onemocnění ovlivňuje však kyselina obeticholová i inzulinovou senzitivitu a rozvoj NASH, dá se proto očekávat rozšíření indikací i tímto směrem.
Z laboratoří stejné farmaceutické firmy pocházejí i dva další slibné léky, INT-767 (duální agonista FXR a TGR5) a INT-777 (selektivní aktivátor TGR5), které jsou ve fázi zkoušení v léčbě pacientů s diabetem a dalšími metabolickými onemocněními.
Také v rostlinné říši bylo nalezeno mnoho molekul strukturálně příbuzných žlučovým kyselinám, které vykazují silné modulační účinky na nukleární i cytoplazmatické receptory žlučových kyselin. Typickým příkladem je guggulsteron, sloučenina ze stromu Commipheora mukul, steroidní sloučeniny z houby Ganodermum, nebo stigmaterol vyskytující se v sójových bobech. Receptor TGR5 aktivují například kyselina oleanolová z listů olivovníku (Olea europea), nebo kyseliny betulinová a ursolová.
Závěr
Naše znalosti o biologickém významu žlučových kyselin se za poslední dekádu obrovsky zvýšily. Na žlučové kyseliny dnes nahlížíme jako na skutečné hormonální působky, a již dnes je zřejmé, že tyto poznatky dokážeme přenést i do léčby nemocných s obezitou, cukrovkou a kardiovaskulárními nemocemi. Navíc vzhledem k ohromnému potenciálu žlučových kyselin i intenzivnímu výzkumu v této oblasti lze předpokládat, že diagnostických i terapeutických možností budeme mít v blízké budoucnosti podstatně více.
Literatura
- Li T, Chiang JY. Bile acid signaling in metabolic disease and drug therapy. Pharmacol Rev 2014;66:948-83.
- Qi Y et al. Bile acid signaling in lipid metabolism: metabolomic and lipidomic analysis of lipid and bile acid markers linked to anti-obesity and anti-diabetes in mice. Biochim Biophys Acta 2015;1851:19-29.
- Houten SM et al. Endocrine functions of bile acids. EMBO J 2006;251419-25.
- Modica S eta l. Deciphering the nuclear bile acid receptor FXR paradigm. Nucl Rec Signal 2010;8:e005.
- Zwicker BL, Agellon LB. Transport and biological activities of bile acids. Int J Biochem Cell Biol 2013;45:1389-98.
- Zhou H, Hylemon PB. Bile acids are nutrient signaling hormones. Steroids 2014;86C:62-68.
- Vitek L, Haluzik M. The role of bile acids in metabolic regulation. J Endocrinol 2016;228:R85-96.
- Parker HE et al. Molecular mechanisms underlying bile acid-stimulated glucagon-like peptide-1 secretion. Br J Pharmacol 2012;165:414-23.
- Cole AJ et al. The Influence of Bariatric Surgery on Serum Bile Acids in Humans and Potential Metabolic and Hormonal Implications: a Systematic Review. Curr Obes Rep 2015;4:441-450.
