Úspěšnost léčby virové hepatitidy C není stále uspokojivá, standardní léčba založená na dlouhodobém podávání pegylovaného interferonu a antivirotika ribavirinu vede k vyléčení pacientů infikovaných nejběžnějším typem viru hepatitidy C (v České republice genotypem 1b) jen ze 40-50%. Je to sice dvakrát více než před 20 lety, pořád však nemůžeme hovořit o úspěšném zvládnutí této infekce.
Výsledky intenzivního výzkumu v posledních letech však přinesly explozi nových poznatků, které vedly k vývoji nových léčebných látek. Strategie vývoje těchto nových terapeutik vychází z úspěchu léčby infekce virem lidské imunodeficience (HIV), která je založena na kombinaci různých typů antivirotik zasahujících do metabolismu viru HIV na různých úrovních. Použití těchto kombinací eliminuje v maximální míře vznik rezistence na léčbu, neboť vznik rezistence na více antivirotik současně je velmi málo pravděpodobný.
Nová terapeutika vyvíjená pro léčbu hepatitidy C jsou řazena do skupiny přímo působících antivirotik (tzv. DAA, directly acting antivirotics), která také zasahují do metabolismu viru hepatitidy C na několika úrovních. V zásadě se jako nejslibnější jeví tři nitrobuněčné cíle, zaprvé je serinová proteáza označovaná NS3-4A, zadruhé RNA polymeráza nazývaná NS5B a dále pak nitrobuněčná bílkovina NS5A. První dvě písmena v označení všech tří bílkovin (tedy NS), znamenají zkratku pro nestrukturální proteiny, což jsou takové, které netvoří vlastní tělo viru. Funkce všech těchto tří nestrukturálních bílkovin viru hepatitidy C spolu úzce souvisí, multifunkční proteáza NS3-4A ovlivňuje obě další cílové bílkoviny. Celý bílkovinný komplex pak hraje významnou roli v replikaci (množení) viru i v ovlivnění imunitní odpovědi hostitele. Proto inhibice (potlačení) funkce těchto bílkovin je v léčbě infikovaných pacientů tak důležitá – blokuje nejen množení viru, ale podporuje také vlastní imunitní mechanismy vedoucí k eliminaci viru z organismu.
Těchto přímo působících antivirotik je v současnosti zkoušeno v různých fázích lékařských studií více než 50, dva z těchto léků již byly schváleny pro použití v léčbě hepatitidy C v kombinaci se standardní antivirovou léčbou (pegylovaný interferon plus ribavirin). Jedná se o telaprevir a boceprevir, proteázové inhibitory první generace. Podle nejnovějších klinických studií (zejména studie SPRINT-2, což je zkratka z anglického názvu Serine Protease Inhibitor Therapy 2 a RESPOND-2 – Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PegIntron/Rebetol 2) vede přidání bocepreviru ke klasické antivirové léčbě nemocným infikovanýchnejběžnějším typem viru chronické hepatitidy C v Evropě a USA (genotyp 1) ke výraznému zvýšení procenta vyléčení – 68-75% poprvé léčených nemocných dosáhne trvalé virologické odpovědi, zatímco dříve léčení nemocní dosáhnou po trojkombinační léčbě zahrnující přímo působící antivirotika vyléčení v 60-65%. Je zajímavé, že samotné podání těchto léků v monoterapii je spojeno s vysokým rizikem rezistence, která se objevuje již do dvou týdnů od zahájení terapie – proto se musí tato přímo působící antivirotika kombinovat s pegylovanými interferony a ribavirinem.
Je to dáno extrémní genetickou variabilitou viru hepatitidy C. Vzhledem k rychlému objevení se rezistence na přímo působící antivirotika (pokud jsou podávána v monoterapii) je velmi pravděpodobné, že nemocní, u kterých k takto rychlé selekci rezsitentních kmenů virů dochází, jsou těmito kmeny infikováni již před zahájením protivirové léčby. Tyto kmeny představují před zahájením léčby pouze minimální procento z celkového počtu virionů v těle hostitele a po zahájení léčby dojde ke vzniku jejich dominance, protože ostatní kmeny (citlivé na virostatika) jsou lékem zahubeny. Tato genetická variabilita vyplývá z virologické podstaty a chování viru hepatitidy C, který je charakterizován existencí mnoha geneticky odlišných kmenů stejného subtypu viru v rámci jediného hostitele. Všechny tyto varianty se označují jako kvazidruhy (viz výše).
V současnosti již existují přesná doporučení, jakým způsobem léčit různé typy pacientů s chronickou hepatitidou C. Je jistě velmi povzbudivé, že trojkombinace pegylovaný interferon, ribavirin a boceprevir/telaprevir, jakožto zástupci přímo působících antivirotik, je již uváděna v oficiálním doporučení Americké asociace pro studium jater (AASLD) jako standardní terapie chronické hepatitidy C. Současně je třeba dodat, že obě přímo účinkující antivirotika jsou schválena pro použití v léčbě chronické hepatitidy C v České republice.
Budoucnost léčby virové hepatitidy C je určitě v přímo účinkujících antiviroticích. Příkladem může být molekula narlaprevir s 5-10 krát vyšší antivirovou účinností v porovnání s boceprevirem, která je nyní v druhé fázi klinického zkoušení, nebo látka vaniprevir s až 500 krát vyšší účinností. Kromě těchto terapeutik se samozřejmě velmi intenzivně bádá i v oblasti vývoje vakcíny proti virové hepatitidě C.
Literatura:
1) Poordad et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. New Engl J Med 2011;364:1195-1206.
2) Halfon P, Locarnini S. Hepatitis C virus resistance to protease inhibitors. J Hepatol 2011;55:192-206.
3) Halfon P, Sarrazin C. Future treatment of chronic hepatitis C with direct acting: is resistance important? Liv Int 2012.
4) Foote BS et al. Boceprevir: a protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C. Ann Pharmacother 2011;45:1085-93.
Prof. MUDr. Libor Vítek, PhD
4. interní klinika VFN a 1. LF UK
Doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc
Interní klinika UVN a 1. LF UK
